ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ – «Α» ΕΝΟΤΗΤΑ / ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ III (AT III) (21)

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ - "Α" ΕΝΟΤΗΤΑ

ΓΙΑ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΕΣ ΥΓΕΙΑΣ
ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ III (AT III)

Η Αντιθρομβίνη III (AT III) είναι ένας φυσικός αναστολέας πολλών παραγόντων της πήξης.
Τα προϊόντα της αναστολής παραλαμβάνονται από το Δίκτυο Ενδοθηλιακό Σύστημα (ΔΕΣ).

Αρχικά, θα σας δώσω μερικές γενικές πληροφορίες για την "ΑΤ-ΙΙΙ":
1ον. Το γονίδιο της "ΑΤ-ΙΙΙ" έχει εντοπισθεί στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 1, το οποίο είναι και το υπεύθυνο χρωμόσωμα για την σύνθεση της "ΑΤ-ΙΙΙ".

2ον. Η ένδεια "ΑΤ-ΙΙΙ" όταν οφείλεται σε συγγενή ελαττωμένη σύνθεση και κληρονομείται με τον επικρατούντα αυτόσωμο τρόπο.

3ον. Παράγεται στο ήπαρ και στο ενδοθήλιο των αγγείων.


Περιληπτικά οι μηχανισμοί παραγωγής της, έχουν ως εξής:

1ον. Η "ΑΤ-ΙΙΙ" ενεργοποιείται τοπικά (από το αγγειακό ενδοθήλιο) μόλις σχηματισθεί θρομβίνη.

2ον. Μόλις σχηματισθεί και ινική (που είναι η αφετηρία ενεργοποίησης του ινωδολυτικου μηχανισμού) προκαλείται έκλυσις αδρανών προϊόντων διάσπασης της ινικής (FDP), τα οποία κινητοποιούν το ήπαρ:
αφ' ενός για σύνθεση ινωδογόνου
και αφ' ετέρου για σύνθεση ΑΤ-ΙΙΙ.

3ον. Η σύνθεση της "ΑΤ-ΙΙΙ" υφίσταται ορμονικές επιρροές, δηλαδή
τα Οιστρογόνα ελαττώνουν τον ρυθμό σύνθεσης
τα Ανδρογόνα και η Κορτιζόλη αυξάνουν τον ρυθμό σύνθεσης της.

4ον. Η σχέση της "ΑΤ-ΙΙΙ" με την "Ηπαρίνη" είναι καθοριστική για την δράση και των δύο
(Γράφημα 13).

Η «Ηπαρίνη» αυξάνει πολύ την αντιπρωτεασική δράση της "ΑΤ-ΙΙΙ", αλλά επίσης ασκεί και την αντιθρομβινική της δράση μέσω της "Αντιθρομβίνης III" (ΑΤ-ΙΙΙ).
Τα «κουμαρινικά» δεν ελαττώνουν, αλλά συχνά αυξάνουν την "ΑΤ-ΙΙΙ".

Μια λεπτομέρεια είναι η εξής:
Η εκδήλωση της "Αντι-θρομβινικής (αντι-ΙΙα) δράσης της Ηπαρίνης" (μέσω ΑΤ-ΙΙΙ) επιτυγχάνεται μόνον εφ' όσον το μόριο της ηπαρίνης διαθέτει επαρκές μήκος πολυπεπτιδικής αλύσου, το οποίο προϋποθέτει την ύπαρξη μεγάλου αριθμού μονοσακχαριτών (συνήθως άνω των 18) και συνεπώς (στην θέση αυτή του καταρράκτη της πήξης) δουλεύουν ηπαρίνες με μεγαλύτερο MB συνήθως άνω των 4.500-5.000 D.
Αντίθετα:
Αναστολή του Παράγοντος "Stuart" (Xa) με την συμμετοχή της ΑΤ-ΙΙΙ, είναι εφικτή και με "Μικρομοριακές Ηπαρίνες", αλλά και με μικρότερου μοριακού βάρους (LMWH).
Εκείνο που πρέπει να συγκρατήσουμε στη σκέψη μας είναι ότι «επί απουσίας ΑΤ-ΙΙΙ», η «Ηπαρίνη» αδυνατεί in vivo να ασκήσει την αντιπηκτική της δράση.
Όταν δεν χορηγείται «εξωγενής ηπαρίνη», η «αντι-θρομβινική δράση της ΑΤ-ΙΙΙ» ενισχύεται από την ενδογενή ηπαρίνη, δηλαδή από τις "Πρωτεογλυκάνες του Αγγειακού Ενδοθηλίου".

Σε ό,τι αφορά την ανασταλτική της δράση, η "Αντιθρομβίνη -ΙΙΙ" (ΑΤ-ΙΙΙ) αναστέλλει (γενικώς): Πρωτεάσες της σερίνης με προοδευτικό και μη αναστρέψιμο τρόπο.

Αναλυτικότερα, η αναστολή αφορά κυρίως την "θρομβίνη" (ΙΙα) με την οποία έχει μεγάλη χημική έλξη.
Η αναστολή της "θρομβίνης" (ΙΙα) (από την αντιθρομβίνη III) εκδηλώνεται άμα τη γενέσει της πολύ πριν αρχίσει να παράγεται ινική.

Επίσης αναστέλλει:
τον Παράγοντα Stuart (Xa)
τον Παράγοντα Christmas (IXa) ή Αντιαιμοροφιλικό π. Β
τον Αντιαιμοροφιλικό Παράγοντα C (ΧΙα)
την Καλλικρεϊνη (Κ)
τον Παράγοντα Hageman (Xlla).

Στην εξωγενή οδό επιδρά:
στην "Προκοβερτίνη" (VΙΙ) (σε συνδυασμό με ηπαρίνη).

Τέλος, η "ΑΤ-ΙΙΙ" επιδρά (αλλά με μικρότερη ένταση) στους παράγοντες της ινωδόλυσης, ήτοι:
στον ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογονου (tPA)
στην ουροκινάση (uPA)
και την πλασμίνη (PL).

Οι προσδιορισμοί της "ΑΤ-ΙΙΙ" διακρίνονται:
1ον. Σε "Ανοσολογικούς προσδιορισμούς", οι οποίοι ανιχνεύουν ποσοτικά μόνο την παρουσία ή όχι του μορίου της "ΑΤ-ΙΙΙ", άσχετα από την λειτουργική της επάρκεια.

2ον. Σε "Λειτουργικούς προσδιορισμούς" οι οποίοι αντανακλούν την δράση της ενεργούς ουσίας.

Οι φυσιολογικές τιμές της "ΑΤ-ΙΙΙ" στο αίμα (δηλαδή στο πλάσμα) κυμαίνονται σε επίπεδα μεταξύ 80-120%.
Αντίθετα, στον ορό του αίματος (η ΑΤ-ΙΙΙ) είναι ελαττωμένη λόγω κατανάλωσης μέρους της (στο πήγμα εντός του σωληναρίου συλλογής).
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ηπαρίνη, η "ΑΤ-ΙΙΙ" είναι δυνατόν να βρεθεί ελαττωμένη κατά περίπου 15%.

ΕΝΔΕΙΑ "ΑΤ-ΙΙΙ"

ΠΙΝΑΚΑΣ 10

Η ένδεια "ΑΤ-ΙΙΙ" είναι υπεύθυνη για το 2-10% των «ιδιοπαθών θρομβώσεων».
Η ένδεια σε "ΑΤ-ΙΙΙ" δεν συνοδεύεται αναγκαστικά και από κλινικές εκδηλώσεις και επιπλέον την ένδεια σε "ΑΤ-ΙΙΙ" την διακρίνουμε:

1ον. Στην κλασσική ένδεια ΑΤ-ΙΙΙ, κατά την οποίαν η έλλειψη δραστικότητας οφείλεται:
Στην απουσία του μορίου της, δηλαδή πρόκειται για «ποσοτική» ανεπάρκεια.

2ον. Υπάρχουν όμως και διαταραχές κατά τις οποίες παρά την αντιγονική επάρκεια (ποσοτική επάρκεια) του μορίου της "ΑΤ-ΙΙΙ", η δραστικότητα της υστερεί.
Το φαινόμενο αυτό οφείλεται:
Σε «μοριακή παραλλαγή» (πολυμορφισμό) της "ΑΤ-ΙΙΙ" λόγω μετάλλαξης (Βλέπε Πίνακα 10).

Μέχρι σήμερα, έχουν αναφερθεί πληθώρα «μεταλλακτικών παραλλαγών» της "ΑΤ-ΙΙΙ" που αφορούν (οι παραλλαγές αυτές) «ποιοτικές» διαταραχές του μορίου της "ΑΤ-ΙΙΙ".
Έτσι, οδηγηθήκαμε στην κλασσική κατά Sas ταξινόμηση των ενδειών που αφορούν:
την ποσοτική και
ποιοτική σύνθεση της "ΑΤ-ΙΙΙ" «συγγενούς αιτιολογίας» (Βλέπε Πίνακα 10)
Αυτή η ταξινόμηση περιλαμβάνει δύο μεγάλες κατηγορίες: την I και την II.

Στον τύπο I:

Ανήκουν οι «ποσοτικές» διαταραχές, στις οποίες συντίθενται μόρια "ΑΤ-ΙΙΙ" με φυσιολογικές αντιγονικές ιδιότητες, αλλά σε ανεπαρκή ποσότητα.


Στον τύπο II:

Ανήκουν «ποιοτικές» διαταραχές με διαταραγμένη σύνθεση των μορίων της ουσίας, ενώ η «ποσότητα» παραμένει επαρκής.
Οι «διαταραχές» αυτές οφείλονται σε μεταβολές στην αλληλουχία των αμινοξέων των πολυπεπτιδικών αλύσεων.

    Ο τύπος II διακρίνεται περαιτέρω:
  • στον τύπο ΙΙa που νοσεί κυρίως (το τμήμα του μορίου της ΑΤ-ΙΙΙ) το υπεύθυνο για την αντιθρομβινική δράση,
  • στον τύπο ΙΙb που πάσχει (το υπεύθυνο τμήμα) για την σύνθεση της με την ηπαρίνη,
  • και στον τύπο ΙΙc που είναι συνδυασμός «ποσοτικής» και «ποιοτικής» διαταραχής.

ΠΙΝΑΚΑΣ 11
* Επαναλαμβανόμενες Αποβολές Αγνώστου Αιτιολογίας

Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί 100 μεταλλάξεις.
Πάντως, δεν πρέπει να μας διαφεύγει ότι:
ούτε τα επίπεδα
ούτε οι μοριακές παραλλαγές
σχετίζονται απαραιτήτως με την εμφάνιση ή όχι μιας κλινικής εκδήλωσης θρομβοεμβολικού επεισοδίου.

Αντίθετα οι «κλινικές εκδηλώσεις» επηρεάζονται:
από την σύγχρονη παρουσία και άλλης διαταραχής της πήξης.

Κατά την διάρκεια της κύησης και της λοχείας «η ανεπάρκεια ΑΤ-ΙΙΙ» έχει συσχετισθεί
με μια σημαντική θρομβωτική τάση.

Έχει διαπιστωθεί ότι:

πάνω από το 70% των γυναικών με «ανεπάρκεια ΑΤ-ΙΙΙ» παρουσίασαν θρόμβωση κατά την διάρκεια αυτής της περιόδου.
Επιπλέον, μια «Επίκτητη Μείωση» των επιπέδων "ΑΤ-ΙΙΙ" στο πλάσμα είναι κοινό εύρημα σε ασθενείς με προεκλαμψία.

Τέλος, σε ό,τι αφορά τις "RSA"* έχει δειχθεί ότι η «Συγγενής Ανεπάρκεια ΑΤ-ΙΙΙ» σχετίζεται:

με μια αύξηση της εμβρυϊκής απώλειας, που δίνει το υψηλότερο ποσοστό από όλες τις μεμονωμένες θρομβοφιλικές καταστάσεις και με μια επίπτωση θνησιγενών εμβρύων της τάξεως 5,2 φορές περισσότερο απ' ό,τι από άλλες αιτίες. Κλείνοντας τα περί "Αντιθρομβίνης III", πρέπει να σας πω ότι η συχνότητα των «συγγενών» διαταραχών "ΑΤ-ΙΙΙ" τοποθετείται στο 1/10.000 και απ' αυτόν τον πληθυσμό μόνον ένα ποσοστό 30-80% των ετεροζυγωτών θα εμφανίσουν τελικά θρόμβωση (σε κάποιο στάδιο της ζωής τους).

Όμως, μετά την ηλικία των 30 ετών δικαιολογείται η εμφάνιση περισσοτέρων επεισοδίων, διότι με την πάροδο της ηλικίας αυξάνεται η «α2 μακροσφαιρίνη» που είναι αναστολέας της ινωδόλυσης. Έτσι, εάν προκύψει και κάποιος ακόμη επιβαρυντικός παράγοντας (π.χ. κύησης ή εγχείρησης) το ποσοστό εμφάνισης θρομβώσεων μεγαλώνει επιπλέον.